人脑神经退行性疾病机制研究新动态科研进展迈新步伐
人脑神经退行性疾病机制研究取得新突破，科研进展迈出重要一步。暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院的教授李晓江和研究员殷鹏带领团队，在对比TDP-43基因敲除猴脑与小鼠模型后，揭示了非人类灵长类猴子大脑中TAR DNA结合蛋白-43（TDP-43）缺失如何通过抑制E3泛素连接酶PJA1来降低神经毒性的作用。这项工作最近在《细胞和分子生命科学》杂志上发表。
随着人口老龄化的加剧，越来越多的老年人患上了神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、亨丁顿舞蹈症以及肌萎缩侧索硬化症等。这类疾病的一致特征是随着年龄增长而出现特定类型的脑细胞死亡，最终导致患者无法生存。科学家们一直在寻找这些疾病的生物学机制，以便找到有效治疗靶点。然而，目前的大多数研究都是基于基因编辑的小鼠模型，这些模型并不能完全模拟人类大脑组织中的典型细胞死亡模式，从而限制了对这些疾病进行深入研究。
例如，在肌萎缩侧索硬化症中，大脑中会观察到内源性TDP-43从核体异常转移到胞质并形成聚集体，从而丧失其正常功能。李晓江和殷鹏团队之前在《神经病理学报》上报道了灵长类动物特有的CASP4酶可以促进TDP-43的剪切，使得没有核定位信号的TDP-43片段积累在胞质。但这现象并不出现在转基因小鼠身上。
基于以上发现种属间生物学差异，李晓江和殷鹏团队比较了在猴子和小鼠大脑中的TDP-43缺失效应，他们发现当删除或减少TDP-43时，可以显著抑制猴子的PJA1基因表达。PJA1是一种E3泛素连接酶，它有清除毒性物质的能力，而当PJA1表达下降时，可导致神经毒性的增加，从而影响神经细胞存活。在过量表达PJA1的情况下，即使是在因为功能丧失造成的问题，也能够缓解一些，但是在小鼠大脑里，没有这种效果。此外，他们还发现猴子与小鼠之间存在一个关键差异：他们的大腦中的PJA1序列不同，而且它们与TPD-45相互作用方式也不同，因此对于两种生物来说，对于TPD45调控它们的大腦中的PAJAI水平有不同的影响。
这项研究不仅证明使用灵长类动物作为模型来探究人類大腦退行性疾病是非常必要且高效的一种方法，而且它还提出了新的治疗目标，即利用PAJAI作为一种潜在的人類肌萎缩侧索硬化症治疗策略。
相关论文链接：https://doi.org/10.1007/s00018-02305066-Z