人脑神经退行性疾病机制研究新动态天文科研之谜逐渐揭开
天文科研动态：神经退行性疾病机制研究取得新突破，揭示非人灵长类猴脑TDP-43缺失作用的对偶发现。暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院教授李晓江、研究员殷鹏带领团队，在比较食蟹猴和小鼠模型后，通过抑制E3泛素连接酶PJA1介导神经毒性的方式，表明了在非人灵长类猴脑中的TAR DNA结合蛋白-43（TDP-43）缺失如何影响E3泛素连接酶PJA1的表达。近日，该成果发表于《细胞和分子生命科学》杂志。
随着人口老龄化的问题日益凸显，老年痴呆、帕金森病、亨廷顿疾病和肌萎缩侧索硬化症等神经退行性疾病变得越来越普遍。这类疾病以特异性脑部神经细胞变性死亡为特征，最终导致患者无法生存。为了寻找有效治疗方法，研究人员一直致力于探索这些疾病的根本机制。不过，由于现有的基因修饰小鼠模型无法完全复刻人类脑组织中典型的细胞死亡模式，这些模型限制了对疾病机理深入理解。
例如，在肌萎缩侧索硬化症中，可见内源性TDP-43从核体异常转移到胞浆并形成聚集体，从而丧失其正常功能。李晓江/殷鹏团队之前在《神经病理学报》上报道过CASP4水解酶可以促进TDP-43剪切，使得缺乏定位信号的TDP-43片段积累在胞浆，但这并不发生在转基因的小鼠身上。
基于这一点差异，李晓江/殷鹏团队进一步比较了在猴子与小鼠脑中的TDP-43敲除效应，并发现当TDP-43被去除时，它能够显著抑制猴子的PJA1基因表达，而对于小鼠则没有这样的效果。在实验中，他们还发现尽管两种动物都有E3泛素连接酶家族成员PJA1，但它们之间存在序列差异，以及与TDP-43结合模式不同，这也意味着它们受到调控的一般方式是不同的。
该研究不仅强调利用非人类灵长类动物作为模拟人类脑结构进行相关疾病机制研究之重要，也指出了PJA1可能作为治疗肌萎缩侧索硬化症的一个新的靶点。此外，该成果还可以通过以下链接访问：https://doi.org/10.1007/s00018-023-05066
